对于这位在G蛋白偶联受体（GPCR）研究领域颇有声望的科学家来说ღღ◈◈，什么样的工作值得这个结论？

　　过去十年间ღღ◈◈，徐华强团队联合上海药物所研究员李佳团队ღღ◈◈，针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）ღღ◈◈、原发性胆汁性胆管炎（PBC）ღღ◈◈、原发性硬化性胆管炎（PSC）等胆汁酸相关肝病的治疗ღღ◈◈，走出了一条从原始理论创新到临床研究的扎实路径ღღ◈◈。他们创新提出“药物设计第一性原理”ღღ◈◈，并据此设计合成原创候选新药Linafexor（CS0159）ღღ◈◈。目前ღღ◈◈，CS0159已获得美国食品药品管理局（FDA）孤儿药资格及突破性疗法认定ღღ◈◈，II期临床研究已完成ღღ◈◈，III期临床正在推进中ღღ◈◈。

　　6月10日ღღ◈◈，这项研究成果发表于《自然》ღღ◈◈，审稿人评价ღღ◈◈：“这些发现支持了一种受时间药理学启发的第一性原理范式ღღ◈◈，即通过工程化设计给药时机ღღ◈◈，使治疗干预与人体天然代谢节律相匹配ღღ◈◈。”

　　在生物医药领域ღღ◈◈，有个经典的“三十定律”——新药研发耗时约十年ღღ◈◈、投入达十亿美元ღღ◈◈，进入临床阶段的候选药物成功率不足10%ღღ◈◈。

　　胆汁酸是人体内的“清洁剂”ღღ◈◈，负责消化脂类营养ღღ◈◈，也是一类代谢信号分子ღღ◈◈。它由肝脏合成ღღ◈◈，储存在胆囊中ღღ◈◈，进餐后进入肠道ღღ◈◈，帮助脂肪ღღ◈◈、胆固醇和脂溶性维生素吸收ღღ◈◈。胆汁酸过多时又会损伤肝脏ღღ◈◈，因此人体需要一套精密的调节系统ღღ◈◈。

　　FXR正是一类重要的胆汁酸受体ღღ◈◈。它就像是调控胆汁酸浓度的“总开关”ღღ◈◈，能够感知胆汁酸水平变化ღღ◈◈，进而调控胆汁酸的合成ღღ◈◈、转运和清除ღღ◈◈。因此ღღ◈◈，FXR长期被视为治疗胆汁酸相关肝病的重要靶点ღღ◈◈。

　　然而ღღ◈◈，过去二十多年间川合里美ღღ◈◈，全球有超过20个FXR 激动剂进入临床ღღ◈◈，不少项目进入临床二期ღღ◈◈、三期ღღ◈◈，却始终未能真正走通ღღ◈◈。即便奥贝胆酸曾获批用于PBC治疗ღღ◈◈，其疗效和安全性也存在争议ღღ◈◈，后在欧洲退市ღღ◈◈。

　　为什么一个看似明确的靶点ღღ◈◈，反复投入后却难以取得突破？结合多年工作经验ღღ◈◈，徐华强作出判断ღღ◈◈，“问题可能出在源头”ღღ◈◈。

　　长期以来ღღ◈◈，制药界追求“长半衰期”ღღ◈◈。业内普遍认为ღღ◈◈，半衰期长和成药性好相对应ღღ◈◈，且药物在体内停留时间长ღღ◈◈，可以减少服药次数ღღ◈◈，对患者来说更为便利ღღ◈◈。

　　但徐华强认为ღღ◈◈，传统的制药经验只适用于部分疾病和靶点ღღ◈◈，人体许多生理过程本质上是节律性ღღ◈◈、脉冲式的ღღ◈◈。

　　胆汁酸就是典型例子ღღ◈◈。进餐后ღღ◈◈，胆汁酸水平短暂升高川合里美ღღ◈◈，空腹时又迅速回落ღღ◈◈。在此过程中ღღ◈◈，FXR 这个“总开关”随之一开一合ღღ◈◈，维持胆汁酸的合理浓度ღღ◈◈。

　　“正如久居兰室而不闻其香电子游戏cq9ღღ◈◈。ღღ◈◈，如果药物长期停留在体内ღღ◈◈，就相当于把‘开关’一直按住不放ღღ◈◈。短期看影响可能不大ღღ◈◈，长期看ღღ◈◈，可能会导致受体逐渐失灵ღღ◈◈，甚至加重病情ღღ◈◈。”徐华强告诉《中国科学报》ღღ◈◈。

　　作为我国创新药物研究的“国家队”ღღ◈◈，有着九十多年历史的上海药物所像一座新药研发的“宝藏库”ღღ◈◈。在这里ღღ◈◈，不仅积累了大量重要化合物及结构ღღ◈◈，还有围绕药物靶点ღღ◈◈、分子结构ღღ◈◈、药效评价和成药规律的系统认识ღღ◈◈，以及完整的新药研发学科体系ღღ◈◈。

　　时间回溯至2016年ღღ◈◈，徐华强团队与李佳团队联合开展FXR靶向药物研发ღღ◈◈。研究过程中ღღ◈◈，双方发现多款候选药物分子药效优异ღღ◈◈、安全性良好电子游戏cq9视频ღღ◈◈，但体内半衰期仅为半小时ღღ◈◈，这一现象也成为团队后续重点研究的方向ღღ◈◈。

　　他们通过对已有结构母核进行优化ღღ◈◈，并引入新的基团ღღ◈◈，最终设计得到了非胆汁酸类小分子FXR激动剂Linafexor最佳电子游艺平台ღღ◈◈！ღღ◈◈。晶体结构解析显示ღღ◈◈，Linafexor像一把精细打磨的钥匙ღღ◈◈，严丝合缝地嵌入FXR 的“锁孔”中ღღ◈◈，并通过氢键和疏水作用稳定结合ღღ◈◈，把受体锁定在开启状态ღღ◈◈。

　　更重要的是ღღ◈◈，Linafexor还具有及时“抽身”的能力ღღ◈◈。进入体内后ღღ◈◈，它能短暂ღღ◈◈、强效激活FXRღღ◈◈，随后迅速被代谢清除ღღ◈◈，从而实现与天然胆汁酸波动同步的“脉冲式”FXR 激活ღღ◈◈，避免了因为“长期疲劳”而失灵ღღ◈◈。这一结论在小鼠ღღ◈◈、大鼠ღღ◈◈、犬ღღ◈◈、猴等多个物种中均得到了验证ღღ◈◈。

　　但在成果转化过程中ღღ◈◈，“半衰期短”这一点ღღ◈◈，却直接“劝退”了很多药企ღღ◈◈。徐华强考虑再三ღღ◈◈，决定自主创业ღღ◈◈。

　　这是一套和基础研究完全不同的逻辑体系ღღ◈◈。“没有完整走过从实验室到临床I期ღღ◈◈、II期甚至III期ღღ◈◈，就不会真正理解新药研究的艰苦ღღ◈◈。”徐华强感叹ღღ◈◈。

　　对此ღღ◈◈，李佳深表赞同ღღ◈◈，他说ღღ◈◈：“很难说这项工作中最主要的‘卡点’是什么ღღ◈◈，因为每向前推进一步ღღ◈◈，都离不开科研人员经验ღღ◈◈、技术和平台支持等ღღ◈◈。”

　　在MASHღღ◈◈、肝纤维化ღღ◈◈、PBCღღ◈◈、PSC 等多种动物疾病模型中ღღ◈◈，Linafexor 均显著改善了肝损伤ღღ◈◈、炎症与纤维化指标ღღ◈◈。值得一提的是ღღ◈◈，团队将给药方式从脉冲式改为持续给药时ღღ◈◈，动物出现了严重的全身毒性ღღ◈◈。徐华强将之形容为给干旱的菜地浇水ღღ◈◈。浇了适量的水后把水龙头关上ღღ◈◈，作物恢复生长ღღ◈◈，但如果水龙头一直不关ღღ◈◈，菜地就会被淹坏ღღ◈◈。

　　在美国完成的I期临床试验中ღღ◈◈，Linafexor的人体数据与设计预期一致ღღ◈◈。口服后ღღ◈◈，药物被迅速吸收ღღ◈◈、清除ღღ◈◈，半衰期不到1 小时ღღ◈◈。同时ღღ◈◈，血药浓度随剂量成比例增加ღღ◈◈，且几乎不受进食影响ღღ◈◈。对于FXR 类药物历史上的“老大难”问题ღღ◈◈，Linafexor组则未出现1例药物相关不良事件

　　此外ღღ◈◈，Linafexor已在PBC与MASH两项II 期临床研究中取得积极结果ღღ◈◈。初步数据显示电子游戏cq9视频ღღ◈◈，该药在这两个适应症中均展现出明确的疗效ღღ◈◈，并具有突出的安全性表现ღღ◈◈。

　　“两项II 期临床研究的详细结果将另行专文发表ღღ◈◈。”徐华强透露ღღ◈◈，目前III期临床研究也正在开展中电子游戏cq9视频ღღ◈◈。

　　徐华强和李佳认为ღღ◈◈，这项工作更大的贡献ღღ◈◈，是提出了一种新的药物设计理念川合里美ღღ◈◈，他们将其概括为“药物设计第一性原理”ღღ◈◈：健康是一种动态的生理稳态ღღ◈◈，疾病是这种稳态被打破ღღ◈◈，理想的药物应当恢复并强化正常的生理节律而非将其打破ღღ◈◈。

　　换言之ღღ◈◈，无论是以往侧重追求“长半衰期”的研发思路ღღ◈◈，还是与团队此次采用的“脉冲式”给药方案ღღ◈◈，都能归于此框架下ღღ◈◈，关键在于疾病本身的特点ღღ◈◈。

　　比如ღღ◈◈，对于抗感染ღღ◈◈、抗病毒药物电子游戏cq9视频ღღ◈◈，治疗目标往往是尽可能压制病原体ღღ◈◈，肿瘤治疗也可能需要持续ღღ◈◈、强力地抑制癌基因信号ღღ◈◈。此时ღღ◈◈，使用“长半衰期”的思路是合理的ღღ◈◈。而在代谢ღღ◈◈、免疫ღღ◈◈、神经等许多调节性系统中ღღ◈◈，人体本身依赖动态平衡和周期性反馈维持健康ღღ◈◈，药物如果追求更久ღღ◈◈，则可能偏离治疗目标ღღ◈◈。

　　如1997年提出的“里宾斯基五规则”曾强调ღღ◈◈，小分子药物化合物分子量不宜超过500道尔顿ღღ◈◈，但如今已有不少分子量更大的靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）药物进入研发和临床阶段ღღ◈◈。

　　徐华强认为ღღ◈◈，这和生命科学的发展阶段直接相关ღღ◈◈。人类虽然已经完成基因组测序ღღ◈◈，知道人体约有2万多个编码基因cq9电子官网网页版ღღ◈◈。ღღ◈◈，但这些基因和蛋白如何相互作用ღღ◈◈、如何在不同空间和时间尺度上被调控ღღ◈◈，仍有大量未知ღღ◈◈。

　　“目前生物医药仍处于石器时代ღღ◈◈。”徐华强指出ღღ◈◈，与高度可预测的工程系统相比ღღ◈◈，医药研发仍面对着大量“黑箱”ღღ◈◈，资深从业者的经验固然能发挥一定作用ღღ◈◈，但仍离不开大量的摸索和试错ღღ◈◈。

　　“我认为生物医药领域充满无限潜力ღღ◈◈。”但在李佳看来ღღ◈◈，正因为未知足够多ღღ◈◈，生物医药也蕴含着更多机会ღღ◈◈。以罕见病为例ღღ◈◈，目前全球已发现的七千余种罕见病中ღღ◈◈，90%以上仍无药可治ღღ◈◈。且一种疾病往往存在多个药物靶点ღღ◈◈、适配多种治疗路径ღღ◈◈。

　　当前ღღ◈◈，中国创新药发展也进入新阶段ღღ◈◈。国家药监局公开信息显示ღღ◈◈，2025年我国创新药对外授权交易总金额超过1300亿美元电子游戏cq9视频ღღ◈◈，授权交易数量超过150笔ღღ◈◈；我国在研新药管线%ღღ◈◈，位列全球第二电子游戏cq9视频ღღ◈◈。

　　“这代表全球生物医药‘蛋糕’越做越大了ღღ◈◈，中国创新药正在更深地进入全球产业链ღღ◈◈。”李佳补充ღღ◈◈，“在切实解决民众用药需求川合里美ღღ◈◈、推动国内生物医药产业高质量发展的同时川合里美ღღ◈◈，为全球病患贡献更多中国方案ღღ◈◈，是科研攻关的重要方向ღღ◈◈。而实现这一切的根基是基础研究ღღ◈◈，只有从底层原理上取得突破ღღ◈◈，产出线’的原始创新成果ღღ◈◈，才能破解当前难以解决的问题ღღ◈◈。”

　　李佳进一步指出ღღ◈◈，新药研发的原始创新ღღ◈◈，主要涵盖原创理论ღღ◈◈、原创技术与原创新药三大维度ღღ◈◈。“我们希望第一性原理可以作为原始创新的基础理论ღღ◈◈，为全世界医药行业从业者提供参考ღღ◈◈。”

　　“我们期待Linafexor成为首个落地的成功案例ღღ◈◈，也希望见证未来全球有更多成果相继问世ღღ◈◈。”徐华强表示ღღ◈◈。

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